Por un mundo sin gripe: Un fármaco resistente frena la gripe A

Imaginemos un mundo en el que la gripe no exista, en el que no sea necesario vacunarse y en el que incluso podamos erradicar el virus de nuestro cuerpo si ya estamos infectados. Los investigadores persiguen este objetivo gracias al descubrimiento de una molécula muy potente que podría impedir que la gripe A se infiltre en nuestro organismo.

Científicos del Scripps Research y del Albert Einstein College of Medicine han identificado compuestos similares a fármacos capaces de lograr esta hazaña: interceptar cualquier mutación del virus de la gripe, altamente contagioso, durante la fase inicial de la infección, creando esencialmente un escudo biológico para una inmunidad sostenida.

«Nos proponemos atacar la fase inicial de la infección gripal, ya que es preferible prevenir la infección por completo. No obstante, estas moléculas también podrían dificultar la propagación del virus tras la infección”, explica Ian Wilson, catedrático Hansen de Biología Estructural del Scripps Research y autor correspondiente.

Limitaciones de las actuales estrategias de vacunación

Actualmente, nuestra principal defensa contra la infección gripal es una vacuna que no garantiza la inmunidad. La capacidad de adaptación del virus de la gripe complica las medidas proactivas. Incluso una infección gripal leve puede desencadenar una respuesta inmunitaria significativa, especialmente en individuos vulnerables.

Ahora los investigadores han adoptado una nueva estrategia, centrada en un inhibidor similar a un fármaco que se concentra en una proteína de la superficie de los virus de la gripe A. Esta acción impide que el virus se establezca. Esta acción impide que el virus se establezca en las células respiratorias y lance un ataque.

Este avance amplía los hallazgos anteriores de que una pequeña molécula, conocida como F0045(S), podía unirse a los virus de la gripe A H1N1 e inhibirlos, aunque no con una eficacia óptima. Aprovechando la estructura química de F0045(S), los investigadores diseñaron moléculas que se unieran más eficazmente al virus.

«Iniciamos un ensayo de unión a la hemaglutinina de alto rendimiento para examinar rápidamente vastas bibliotecas de moléculas pequeñas e identificamos el compuesto principal F0045(S) a través de este proceso», explica Dennis Wolan, científico principal de Genentech y antiguo profesor asociado de Scripps Research, y autor correspondiente.

Con la química de clic de SuFEx se descubren prometedores candidatos antivirales

Empleando la química de clics SuFEx, una técnica que facilita la síntesis selectiva de moléculas funcionales de la que fue pionero el dos veces premio Nobel y coautor K. Barry Sharpless, los científicos construyeron una biblioteca de moléculas potenciales modificando la estructura de F0045(S). Dentro de esta biblioteca, identificaron dos moléculas notables -4(R) y 6(R)- que presentaban propiedades de unión superiores.

La posterior cristalografía de rayos X de estas moléculas unidas a la proteína hemaglutinina del virus desveló sus mecanismos de unión y sus localizaciones, lo que ofreció información para su posterior mejora.

«Estos inhibidores presentan una unión significativamente más fuerte al antígeno vírico hemaglutinina que el compuesto original», afirma Wilson. «Mediante la química del clic, hemos ampliado la capacidad de los compuestos para interactuar con la gripe al dirigirse a bolsas adicionales de la superficie del antígeno».

Cabe destacar que 6(R) demostró una unión segura a su diana en cultivos celulares, con una eficacia 200 veces mayor que F0045(S) y sin signos de toxicidad, lo que indica una eficacia y seguridad prometedoras como posible fármaco antigripal.

Mayor potencia antivírica

Pero los avances no se detuvieron ahí. Utilizando 6(R), los investigadores perfeccionaron la formulación de lo que denominaron compuesto 7, una molécula con una potencia antivírica aún mayor.

«Se trata del inhibidor de la hemaglutinina de molécula pequeña más potente desarrollado hasta la fecha», señaló el autor Seiya Kitamura, que participó en el proyecto en Scripps Research y actualmente es profesor adjunto en la Facultad de Medicina Albert Einstein.

Los investigadores están perfeccionando su potente inhibidor del virus, el compuesto 7, que tienen previsto evaluar utilizando modelos animales de gripe A.

«En términos de eficacia, mejorar aún más la molécula será un reto, pero hay muchos otros atributos que evaluar y perfeccionar, como la farmacocinética, el metabolismo y la solubilidad acuosa», explicó Kitamura.

Por otra parte, el equipo está explorando la posibilidad de emplear un enfoque similar para identificar dianas para otras cepas de virus, incluido el H5N1, comúnmente conocido como gripe aviar. Esta variedad puede suponer una grave amenaza para el ser humano si se hace fácilmente transmisible.

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