Investigadores descubren cambios genéticos asociados al autismo y la esquizofrenia
Las variantes en el número de copias (VNC) son cambios genéticos en los que segmentos de cromosomas difieren del número habitual de copias. Estas variaciones son cada vez más conocidas por su papel en la estructura del cerebro y su relación con los trastornos psiquiátricos. Aunque las VNC suelen afectar a múltiples genes, las contribuciones específicas de genes individuales dentro de estas variantes al desarrollo cerebral y a los trastornos psiquiátricos permanecen en gran medida inexploradas.
Un ejemplo destacado es la región 22q11.2 del cromosoma 22 humano, que contiene más de 30 genes codificadores de proteínas. Entre ellos, el gen Tbx1 destaca como regulador crítico de la función de las células madre en el cerebro, como demostraron estudios anteriores de Hiroi y sus colegas. Las variantes de Tbx1 están estrechamente relacionadas con diversos trastornos psiquiátricos y del neurodesarrollo, como los trastornos del espectro autista, la esquizofrenia, la discapacidad intelectual y el retraso del desarrollo. Comprender mejor la Tbx1 y otros genes de esta región es crucial para descubrir los mecanismos que provocan las anomalías cerebrales y los resultados psiquiátricos relacionados con las CNV.
«La investigación pionera del Dr. Hiroi en el Departamento de Farmacología ha hecho avanzar enormemente nuestra comprensión de los fundamentos genéticos de los trastornos psiquiátricos, como el trastorno del espectro autista y la esquizofrenia», dijo Daniel Lodge, PhD, profesor y director del Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina Long de UT Health San Antonio. «Su reciente estudio sobre Tbx1 no sólo pone de relieve la complejidad de las interacciones gen-fenotipo, sino que también demuestra cómo los análisis volumétricos precisos pueden revelar los correlatos neuronales de los trastornos del comportamiento, ofreciendo un camino hacia posibles intervenciones terapéuticas.»
Diferencias en el volumen cerebral
En este estudio, el equipo de investigación creó ratones que carecían del gen Tbx1 y utilizó análisis volumétricos de resonancia magnética para comparar sus volúmenes cerebrales con los de los ratones de tipo salvaje. También evaluaron las diferencias de comportamiento social entre los dos grupos de ratones.
Hiroi descubrió que los ratones deficientes en Tbx1 tenían un volumen reducido en la amígdala y las zonas corticales circundantes, sobre todo en la zona de transición amígdalo-piriforme, una subregión pequeña y poco conocida de la amígdala. Esta región está conectada con varias áreas cerebrales implicadas en el procesamiento de señales sensoriales y emocionales, y la propia amígdala es vital para regular el comportamiento emocional.
Afecta a la preferencia por la interacción social
Los ratones, al igual que los humanos, aprenden a utilizar las señales y el contexto para evaluar el valor social de las experiencias, explica Hiroi. En este estudio, cuando se les dio a elegir entre dos recintos -uno con otro ratón y otro sin él-, los ratones de tipo salvaje eligieron sistemáticamente el recinto con el otro ratón. En cambio, los ratones con deficiencia de Tbx1 no mostraron una preferencia marcada por la presencia de otro ratón, sino que eligieron un lugar en función de otros factores, como el tipo de cama preferido.
«Esto sugiere que la deficiencia de Tbx1 puede afectar a la capacidad de evaluar el valor positivo de las experiencias sociales», afirma Hiroi.
¿Y ahora qué?
Hiroi está ampliando la investigación mediante la colaboración con el doctor Jason Pugh, del Departamento de Fisiología Celular e Integrativa de UT Health San Antonio. Juntos examinarán la excitabilidad de neuronas específicas en la zona de transición amígdalo-piriforme de ratones deficientes en Tbx1. También están desarrollando modelos para restaurar la heterocigosidad de Tbx1 (tener dos versiones del mismo gen) en cualquier fase del desarrollo. Una vez completado, Hiroi planea utilizar este modelo para identificar el periodo de desarrollo crítico para la contracción de la amígdala.
Hiroi observó que la reducción del volumen de la amígdala probablemente comienza durante la fase embrionaria, lo que sugiere que la intervención terapéutica podría dirigirse a este periodo. Además, el grado de contracción de la amígdala podría servir como biomarcador del deterioro de la apreciación de las experiencias sociales en individuos con trastorno del espectro autista o esquizofrenia.
«Este estudio podría servir de catalizador para conectar la ciencia básica con los estudios de imagen del cerebro humano y la investigación sobre trastornos del neurodesarrollo, áreas en las que UT Health San Antonio ya destaca», añadió Hiroi.
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