Péptidos orales: revolucionando el progreso farmacéutico
Durante muchos años, numerosas proteínas esenciales para el tratamiento de diversas enfermedades han resultado difíciles de administrar por vía oral. Las moléculas pequeñas convencionales suelen tener dificultades para unirse a proteínas con superficies planas o necesitan especificidad para proteínas homólogas concretas. Los fármacos biológicos de mayor tamaño, que pueden dirigirse a estas proteínas, suelen requerir inyecciones, lo que limita la comodidad y accesibilidad del paciente.
En una reciente publicación en Nature Chemical Biology, investigadores del laboratorio del profesor Christian Heinis en la EPFL han logrado un avance significativo en el campo del desarrollo de fármacos. Su estudio marca un avance fundamental, al introducir una nueva categoría de fármacos que pueden tomarse por vía oral, una solución a un reto persistente en la industria farmacéutica.
Según Heinis, “hay numerosas enfermedades en las que se han identificado las dianas, pero el desarrollo de fármacos capaces de unirse a ellas y alcanzarlas ha resultado esquivo. Muchas de estas enfermedades, en particular varios tipos de cáncer, implican interacciones proteína-proteína cruciales para el crecimiento tumoral pero difíciles de inhibir.”
Las potentes propiedades de unión de los péptidos cíclicos afrontan el reto del desarrollo de fármacos orales
La investigación se centró en los péptidos cíclicos, moléculas versátiles famosas por su gran afinidad y especificidad de unión a dianas patológicas complejas. A pesar de estas cualidades, el desarrollo de péptidos cíclicos como fármacos orales se ha visto obstaculizado por su rápida digestión o su mala absorción en el tracto gastrointestinal.
Heinis explica: “Los péptidos cíclicos son muy prometedores para el desarrollo de fármacos, ya que pueden unirse eficazmente a dianas complejas que han sido difíciles de abordar con métodos convencionales. Sin embargo, su limitada aplicabilidad se debe a la incapacidad habitual de administrar péptidos cíclicos por vía oral en forma de píldora.”
En un reciente artículo publicado en Nature Chemical Biology, científicos del laboratorio del profesor Christian Heinis en la EPFL han logrado un avance significativo en el ámbito del desarrollo de fármacos. Su estudio representa un avance crucial, al introducir una nueva clase de fármacos administrados por vía oral como solución a un reto persistente en la industria farmacéutica.
Heinis destaca la lucha por desarrollar fármacos dirigidos a dianas de enfermedades difíciles de alcanzar
Heinis afirma: “Hay numerosas enfermedades en las que se han identificado dianas, pero el desarrollo de fármacos capaces de unirse eficazmente a ellas y alcanzarlas sigue siendo difícil. Muchas de estas enfermedades, en particular varios tipos de cáncer, implican interacciones proteína-proteína esenciales para el crecimiento tumoral pero difíciles de inhibir.”
El estudio se centró en los péptidos cíclicos, moléculas versátiles bien conocidas por su gran afinidad y especificidad de unión a dianas intrincadas de enfermedades. A pesar de estas características ventajosas, el progreso de los péptidos cíclicos como fármacos orales se ha visto obstaculizado por su rápida digestión o su escasa absorción en el tracto gastrointestinal.
Heinis explica: “Los péptidos cíclicos son muy prometedores en el desarrollo de fármacos, dada su capacidad para unirse eficazmente a dianas difíciles que los métodos convencionales han tenido dificultades para abordar. Sin embargo, su aplicación práctica se ha visto limitada por la dificultad habitual de administrar péptidos cíclicos por vía oral en forma de píldora.”
Síntesis en dos pasos y un solo contenedor
La novedosa técnica de elaboración comprende dos pasos dentro del mismo recipiente reactivo, una característica denominada por los químicos método de “una sola olla”.
En la etapa inicial, se sintetizan péptidos lineales y, posteriormente, un proceso químico los cicliza, creando una estructura en forma de anillo. Esta ciclización se consigue utilizando “enlazadores biselectrófilos”, compuestos químicos que facilitan la formación de enlaces tioéter estables.
En la segunda fase, los péptidos ciclados se someten a acilación, un proceso que une ácidos carboxílicos, aumentando su diversidad molecular.
Este enfoque elimina la necesidad de pasos intermedios de purificación, facilitando el cribado de alto rendimiento directamente en las placas de síntesis. Se pueden sintetizar y cribar miles de péptidos para identificar candidatos con gran afinidad por dianas específicas de enfermedades, como la trombina en este caso.
La generación de una vasta biblioteca de péptidos cíclicos supera los límites de las moléculas orales pequeñas
Con este método, dirigido por el estudiante de doctorado Manuel Merz, se generó una amplia biblioteca de 8.448 péptidos cíclicos con una masa molecular media ligeramente superior al límite máximo recomendado para pequeñas moléculas disponibles por vía oral, en torno a 650 daltons (Da).
Los péptidos cíclicos mostraron una gran afinidad por la trombina. En los ensayos con ratas, los péptidos demostraron una biodisponibilidad oral de hasta el 18%, un avance sustancial en comparación con la biodisponibilidad típica inferior al 2% de los péptidos cíclicos administrados por vía oral. Este aumento de la biodisponibilidad es especialmente significativo para los fármacos de la categoría de los biológicos, incluidos los péptidos.
Dirigir la disponibilidad oral de los péptidos cíclicos abre posibilidades para abordar enfermedades difíciles que los fármacos orales convencionales tienen dificultades para tratar. La adaptabilidad del método permite personalizarlo para diversas proteínas, lo que podría dar lugar a avances en áreas en las que las necesidades médicas siguen sin cubrirse.
Según Manuel Merz, “para aplicar el método a dianas patológicas más complejas, como las interacciones proteína-proteína, probablemente habrá que sintetizar y estudiar bibliotecas más amplias. Automatizando más pasos de los métodos, las bibliotecas con más de un millón de moléculas parecen estar al alcance”.
Los investigadores tienen previsto abordar en la siguiente fase dianas intracelulares de interacción proteína-proteína difíciles de inhibir con moléculas pequeñas clásicas, y confían en el desarrollo de péptidos cíclicos de aplicación oral al menos para algunas de ellas.
Read the original article on: Phys org
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